유방암전이유전자

2020년 9월 24일 공구‧이정연 한양대 의과대학 교수 연구팀이 전이성 유방암을 유발하는 유전자의 기능을 새로이 밝혔다고 발표했다.

논문 개요

• 키워드 : 유방암, 전이성 유방암,
• 논문명 : "NSD3-induced methylation of H3K36 activates NOTCH signaling to drive breast tumor initiation and metastatic progression."
• 과학기술정보통신부, 한국연구재단의 이공분야 기초연구사업(중견연구자지원사업)의 지원을 받아 연구 진행
• 「Cancer Research」 9월 24일에 게재
• 저자 :공구교수(교신저자,한양대), 이정연 교수(교신저자, 한양대), 정가영(제1저자, 한양대), 박미경 박사(제1저자, 국립암센터), 최희주 박사(제1저자, 한양대), 안희운(한양대), 박영운 박사(한양대), 최형준(한양대), 박진(한양대), 김형용 박사(한양대), 민경환 교수(한양대), 오영하 교수(한양대), 손태권 박사(서울대), 이호 박사(국립암센터)

연구 주요 내용

연구의 필요성

• 유방암은 다른 암에 비해 치료가 비교적 쉽고 생존율이 높은 암으로 알려져 있다.
• 그러나 유방암이 다른 장기로 전이될 경우 효과적인 치료법이 없으며, 환자의 5년 생존율이 30~40%에 불과하다.
• 이에 따라 전이성 유방암의 조기진단과 치료법 발견의 필요성은 높았다.

연구내용

• 연구팀은 NSD3(히스톤 메틸화 효소) 유전자가 전이성 유방암을 유발한다는 사실을 발견했다.
• 또 NSD3 유전자 진단을 통해 전이성 유방암을 예측하고 나아가 치료할 수 있는 방법을 제시했다.
• NSD3 유전자 증폭현상과 유방암 전이 관계성
  1. 유방암 환자의 약 13%에게 NSD3 유전자 증폭 현상이 나타난다. 하지만 이전까지 NSD3의 비정상적인 발현이 유방암 발생과 진행에 미치는 영향에 대해 명백히 밝혀지지 않았다.
  2. 이번 연구에서 'NSD3 유전자 증폭현상이 나타난 유방암 환자'와 '암의 전이 및 재발' 사이의 상관관계가 매우 높다는 사실이 드러났다.
  3. 또 이를 억제할 경우 암의 성장과 전이가 저해되는 것을 확인했다.
• NSD3유전자의 NOTCH 신호전달계 활성화 증명
  1. 연구팀은 연구를 통해 NSD3 유전자가 암 발생과 전이 유도에 영향을 끼치는 ‘NOTCH 신호전달계’를 활성화시킨다는 것을 증명했다.
  2. 마우스(mouse) 실험을 통해 NSD3가 과(過)발현된 전이성 유방암에 NOTCH 신호전달계 억제제를 투여할 경우 항암효과가 높아지는 것을 증명했다.

연구성과/기대효과

• 이번 연구결과를 바탕으로 향후 NSD3 유전자 증폭 진단이 유방암 전이를 예측하는데 유용하게 사용될 수 있을 것이다.
• 현재 임상시험 중인 NOTCH 저해제를 NSD3가 과(過)발현된 전이성 유방암 치료에 적용해 치료효과를 높일 수 있을 것으로 예상된다.
• 연구팀은 NSD3 유전자를 활용한 전이성 유방암 동반진단 및 이에 따른 NOTCH 저해제 적용 치료방안’에 대한 특허출원을 마쳤다.
• 또한 계속해서 NSD3 효소활성 저해제 개발 연구를 계속 진행해 전이성 유방암의 새로운 항암제로서의 활용 가능성을 확인할 계획이다.

그림 설명

유방암에서 NSD3 유전자 증폭과 생존율과의 연관성

• 유방암 환자 코호트(TCGA, 미국)에서 NSD3 유전자의 증폭(amplification) 빈도 그래프

▲ NSD3 유전자 증폭빈도 그래프

• NSD3 유전자 증폭 엽에 따른 생존율 그래프

▲ NSD3 유전자 증폭과 생존율 그래프

• 전체 유방암의 약 13%에서 NSD3 유전자 증폭이 나타났다.
• NSD3 유전자 증폭을 보유한 유방암 환자(NSD3amp)는 그렇지 않은 환자(NSD3non-amp)에 비해 10년 생존율이 3배 가량 감소하였다.

유방암에서 NSD3 유전자 발현양에 따른 전이로 인한 재발 확률

• 유방암 환자 코호트 (GSE6532, 영국, 스웨덴)에서 NSD3 발현에 따른 전이로 인한 암 재발율(DMFS, distant metastasis-free survival) 분석

NSD3 유전자 발현양에 따른 재발 확률

• NSD3 발현이 낮은 NSD3 음성 유방암 환자(NSD3amp)는 15년 후 전이로 인한 재발율이 약 20% 정도이다.
• 그러나, NSD3 발현이 높은 NSD3 양성 유방암 환자(NSD3High)는 80% 정도의 전이 확률을 나타내어 그렇지 않은 환자(NSD3Low)에 비해 4배 가량 전이 위험이 증가하였다.

마우스 모델에서 NSD3 발현 억제에 따른 유방암 전이 감소

• 마우스 모델 증명

▲ 마우스 모델 형광 이미지

• 형광 이미징 장비를 통한 마우스 생체 내 유방암 추적 사진 (상) 및 대조군 및 실험군 마우스의 폐 전이발생 빈도 그래프(하) Meta, metastasis (전이), Meta-free, metastasis-free (비전이)

▲ 마우스 모델 실험군 및 대조군 차이

• 대조군 및 실험군 마우스의 폐 조직 대표사진 (상) 및 폐 전이 영역 크기 측정 (하)
• 마우스에 NSD3 유전자 과발현 유방암 세포(대조군, shCon)를 이식 시, 12주(weeks, wks) 후 폐로의 전이가 나타나는 반면, NSD3 유전자 발현을 인위적으로 억제한 유방암 세포(실험군, shNSD3)를 이식한 마우스에서는 폐 전이 빈도가 감소하였다.

NSD3 과발현 유방암에서 NOTCH 신호전달계 저해제의 항암 치료효과

• NOTCH 신호전달계 저해제의 항암 효과

▲ NOTCH 신호전달계 저해제의 항암 치료효과

• NSD3 유전자 과발현 유방암을 이식한 마우스에서 대조군 대비 종양성장(A)과 전이(B)가 촉진되며, 해당 마우스에 NOTCH 신호전달계 저해제인 RO4929097 (RO)를 투여 시, NSD3 과발현에 의한 촉진된 유방암 종양 성장과 전이가 억제되었다.

용어설명

• NSD3 (히스톤 메틸화 효소) : 특정 히스톤 잔기에 메틸기를 붙여주는 효소. 히스톤 단백질의 변형을 통해 크로마틴의 구조를 변화시켜 유전자 발현을 조절한다.
• 유전자 증폭 : 유전 변이의 일종으로, 유전자 복제수가 과도하게 증가하는 것으로서 유전자 발현양의 증가와 높은 연관성을 나타낸다.

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